Adv Sci ：中山大学郭灵等发现FTO的肿瘤至内皮转移促进鼻咽癌的血管重塑和转移
来源：iNature 2025-12-03 11:04
本研究揭示了FTO在驱动转移中的非细胞自主性作用，为鼻咽癌提供了潜在的诊断和治疗手段。
鼻咽癌（NPC）中的癌样干细胞（CSCs）表现出更高的干性、侵入性和治疗耐药性，给诊断和治疗带来了重大挑战。CSCs如何与内皮相互作用以驱动血管重塑和转移，目前尚不清楚。
2025年11月28日，中山大学郭灵、南方科技大学洪鑫、Liu Xuefei、深圳市儿童医院文飞球、浙江大学张松法共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为The Tumor-to-Endothelial Transfer of FTO Promotes Vascular Remodeling and Metastasis in Nasopharyngeal Carcinoma的研究论文。通过对临床NPC样本进行空间分辨的多组学剖析和实验验证，确定出由NOTCH1–FTO–SPARC轴驱动的肿瘤-内皮串扰机制。组学分析显示，一个具有增强肿瘤潜力的独特NOTCH1⁺ CSC亚群。FTO是NOTCH1的直接转录靶点和关键效应蛋白，促进血管重塑和转移。
综上，本研究揭示了FTO在驱动转移中的非细胞自主性作用，为鼻咽癌提供了潜在的诊断和治疗手段。
鼻咽癌（NPC）是中国南方常见的恶性肿瘤，起源于鼻咽上皮细胞，且常与EB 病毒（EBV）感染相关。近年来，随着诊疗技术的进步，局部晚期鼻咽癌患者的五年生存率已提升至80%以上，但发生远处转移时，这一比例会急剧下降至48%。转移灶通常呈多灶性，累及骨骼、淋巴结、肺和肝脏等部位。迄今为止，鼻咽癌细胞如何与内皮细胞相互作用、重塑血管并转移至远处器官，其机制仍不明确。
外泌体是细胞外囊泡（EVs）的一个亚型，在介导细胞间通讯中发挥关键作用。最新研究表明，某些外泌体来源的lncRNA和miRNA是肿瘤细胞的关键调控因子，参与NPC的血管重塑和肿瘤进展。另有研究报道，鼻咽癌外泌体携带细胞间黏附分子1（ICAM-1）和CD44v5 两种细胞黏附蛋白，通过增强内皮细胞的迁移和侵袭能力影响血管稳态。尽管这些研究已揭示外泌体对肿瘤微环境的影响，但鼻咽癌外泌体中究竟哪些关键因子发挥促转移作用，仍有待阐明。
肥胖相关蛋白（FTO）是首个被鉴定的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）去甲基化酶，在调控mRNA的m⁶A修饰水平中起核心作用。m⁶A作为一种动态可逆的RNA表观遗传修饰，深度参与基因表达调控、RNA代谢及细胞命运决定等关键生物学过程。
在癌症中，FTO通过调节特定mRNA的m⁶A修饰水平，影响癌细胞的侵袭性、转移能力和治疗抵抗性。近期研究显示，FTO在多种癌症中频繁过表达，其高表达与肿瘤进展、不良预后及患者生存率降低密切相关。FTO如何调控肿瘤微环境（TME）已引起广泛关注，此外，FTO是否能通过外泌体分泌发挥非细胞自主性功能，以促进肿瘤与微环境的相互作用，目前仍知之甚少。
鼻咽癌（NPC）肿瘤微环境（TME）中癌干细胞样细胞与肿瘤相关内皮细胞的串扰示意图（摘自Advanced Science ）
本研究对配对的原发肿瘤和肝转移灶样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析，旨在探究鼻咽癌转移的分子驱动因素。研究在原发肿瘤中鉴定出一个NOTCH1⁺干细胞样亚克隆，该亚克隆可能通过循环癌干细胞样循环肿瘤细胞（CSC-CTCs）定植形成肝转移灶。该亚群中NOTCH1的激活促进FTO蛋白通过外泌体分泌；肿瘤相关内皮细胞摄取含FTO的外泌体后，以YTHDF2依赖的方式引发SPARCmRNA的m⁶A去甲基化和稳定性增强，导致内皮紧密连接失调。
这一发现揭示了FTO在促进血管重塑和转移中的非细胞自主性作用。治疗方面，FTO抑制剂DAC51在鼻咽癌转移模型中显示出强效抗肿瘤效果。临床研究发现，转移性鼻咽癌患者的NOTCH1⁺CSC-CTCs和血浆FTO水平升高，提示它们有望作为液体活检生物标志物，用于鼻咽癌的诊断和病情监测。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202509524
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